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Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

ARTÍCULO DE ACTUALIZACION

Rev Electro y Arritmias

2012; 5: 61-76

Rafael S. Acunzo≠*, Isabel V. Konopka≠

≠Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, División de Cardiología. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires. Argentina.

*Pontificia Universidad Católica Argentina. Santa María de los Buenos Aires.  

Los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios

Se denominan síndromes de intervalo QT prolongado (QTL) hereditarios a un conjunto de canalopatías que afectan a individuos sin anomalías cardíacas estructurales evidentes y se caracterizan por la prolongación del intervalo QTc, condición que los predispone para padecer síncope y/o muerte súbita1.

Los síncopes se deben a una variedad peculiar de taquicardia ventricular polimórfica, cuya configuración electrocardiográfica le valió la denominación de “torsades de pointes”. Este término fue acuñado por Dessertene, quien las describió en 1966 en pacientes ancianos con bloqueo AV completo e intervalo QT prolongado. A posteriori se lo utilizó para designar a todas las taquicardias ventriculares multiformes que se observan en el contexto de un intervalo QTc prolongado2. Estas arritmias suelen ser autolimitadas pero en ocasiones degeneran en fibrilación ventricular y provocan la muerte (Figura 1), de no mediar el tratamiento eléctrico correspondiente.

El intervalo QT es el período comprendido entre el comienzo de la activa­ción del miocardio ventricular (complejo QRS) y el final de su repola­rización (onda T)3. Para obtener su duración deben promediarse las mediciones de por lo menos tres ciclos cardíacos consecutivos. Como el intervalo QT varía en función de la frecuencia cardíaca, es necesario corregirlo para eliminar ese factor de distorsión. Para tal fin se utiliza la fórmula de Bazett (QTc= QT/R-R en segundos) que, aunque cuestionada, continúa vigente porque es de aplicación muy simple4.

En condiciones fisiológicas, la duración del intervalo QTc depende de la edad y el sexo5 (Cuadro 1).

1-12 años

> 12 años

Ambos sexos

Hombre

Mujer

Normal

≥ 0.39 < 0,45

≥ 0.39 < 0,45

≥ 0,39 < 0,46

Prolongado

≥ 0,45

≥ 0,45

≥ 0,46

Cuadro 1. La duración del intervalo QTc (seg) por edad y sexo

Fig 1

Figura 1. Alternancia de la onda T (derivación II) en una niña de 7 años de edad con episodios sincopales durante un estado febril. En la derivación aVF se observa una taquicardia ventricular multiforme que degeneró en fibrilación ventricular revertida por choque eléctrico transtorácico.

Tipo

Gen

Locus cromosoma

Corriente canal

Efecto

Frecuencia %

JLN 1

KCNQ1 KvLQT1

11p15.5

K (a)

Iks

< 0,5

JLN 2

KCNE1 Mink

21q22.1

K (b) Iks

< 0,5

QTL1

KvLQT1

11p15.5

K (a) Iks

35-40

QTL2

KCNH2

HERG

7 q 35-36

K (a) Ikr

30-35

QTL3

SCN5A

3 p 21-24

Na (a)INa

­↑

5-10

QTL4

ANKB

4q25-27

Ca?

­↑

< 1

QTL5

KCNE1 Mink

21q22.1

K (b) Iks

< 1

QTL6

KCNE2 MiRP1

21q21.1

K (b) Ikr

< 1

QTL7

KCNJ2

17q23

K (a)IK1

< 1

QTL8

CACNA 1

12p13.3

(a) Ca tipo L

­↑

<1

QTL9

CVA3

3p25.3

Na

­↑

<1

QTL10

SCN4B

11q23.3

Na

­↑

<1

QTL11

AKAP9

7q21-q22

Iks

<1

QTL12

SNTA1

20q11.2

Na

­↑

<1

QTL13

KCNJ5

K (Kir-IKAch)

<1

Cuadro 2. Las variantes de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

↓ Función del canal disminuida. ­ ↑ Función del canal incrementada.

JNL; Jervell, Lange-Nielsen: Herencia recesiva. QTL1; Herencia dominante y recesiva. QTL2-QTL12; Herencia dominante

Fig 2

Figura 2. Diferentes configuraciones de la repolarización ventricular en las diversas variantes de síndrome de intervalo QTL hereditario.

Fig 3

Figura 3. Trazado electrocardiográfico perteneciente a un joven de 14 años con síncopes recurrentes. Es llamativa la onda U prominente en las derivaciones precordiales V1 a V4.

Fig 4

Figura 4. Trazado seleccionado de un ECG de Holter en el mismo paciente de la figura 3, que muestra episodios de taquicardia ventricular multiforme y bidirrecional.

Fig 5

Figura 5. Trazados electrocardiográficos obtenidos en un varón de 36 años que presentó un episodio sincopal con traumatismo de cráneo al recibir una mala noticia por teléfono. El trazado electrocardiográfico obtenido en condiciones basales es normal y presenta un intervalo QTc de 420 mseg. Al realizar maniobras para incrementar la frecuencia cardíaca se observa la prolongación exagerada del intervalo QTc con aparición de una onda T bífida, con la cual se establece el diagnóstico de síndrome de intervalo QT prolongado hereditario.

Fig 6

Figura 6. Trazados electrocardiográficos pertenecientes a un niño de 12 años con episodios sincopales de reposo. En la derivación II se muestra una pausa sinusal importante con cambios en la duración y en la morfología de la onda T similares a los que acontecen en los síndromes de intervalo QT prolongado adquiridos.

Fig 7

Figura 7. Variaciones temporales considerables en la duración del intervalo QTc observadas en un paciente de 17 años con síncopes recurrentes de esfuerzo.

1) ELECTROCARDIOGRÁFICOS

A: Duración del intervalo QTc (mseg).

PUNTOS

≥ 480

3

460-479

2

450-459 (en hombres)

1

≥ 480 en el 4º minuto de la recuperación de una ergometría ¥

1

B: TORSADES DE POINTES

2

C: ONDA T ALTERNANTE

1

D: MUESCAS EN LA ONDA T (en tres derivaciones)

1

E: FRECUENCIA Cardíaca LENTA PARA LA EDAD

0.5

2) HISTORIA CLINICA

A: Síncope DE ESFUERZO

2

B: Síncope DE REPOSO

1

C: SORDERA CONGENITA

0.5

3) HISTORIA FAMILIAR

A: FAMILIARES CON INTERVALO QT PROLONGADO

1

B: MUERTE SÚBITA EN FAMILIARES < 30 AÑOS

0.5

¥ Este criterio se agregó en el año 2011.

Cuadro 3. Los criterios electrocardiográficos, clínicos y familiares para el diagnóstico de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

Fig 8

Figura 8. Intervalo QTc breve (300 mseg) en varón de 45 años con episodios sincopales recurrentes. Es evidente la ausencia de segmento ST y la onda T es prominente y “picuda”.

Variante

QTc (mseg)

Canal afectado

Efecto sobre la corriente iónica

1

286±16

(Ikr) subunidad α HERG

2

286 ±16

(Iks) subunidad α KvLQT1

3

315/320

(Ik1) Kir 2.1

4

≤ 360

CACNA1C subunidad α (canal L del calcio)

5

≤ 360

CACNB 2b subunidad ß2 (canal L del calcio)

Asociación con Brugada

6

330

CACNA2D1 (ICa)

Cuadro 4. Las corrientes iónicas involucradas en los síndromes de intervalo QT breve

↑: incremento de la función; ↓: disminución de la función

Criterio

Puntos

QTc, mseg

<370

1

<350

2

<330

3

Intervalo punto J- pico T <120 mseg.

1

Historia clínica*

Historia de paro cardíaco recuperado

2

Taquicardia ventricular polimórfica o fibrilación ventricular

2

Síncope de origen inexplicable

1

Fibrilación auricular

1

Historia Familiar*

Familiares de primer o segundo grado con alta probabilidad de SQTB

2

Familiares de primer o segundo grado con muerte súbita cardíaca y autopsia sin enfermedad cardíaca estructural

1

Antecedentes familiares de muerte súbita infantil

1

Genotipo*

Genotipo positivo

2

Mutación de significado incierto en gene culpable

1

Total

9

Cuadro 5. Criterios para el diagnóstico de los síndromes de intervalo QT breve.

SQTB: síndrome de intervalo QTc breve.

* Se requiere como mínimo un punto en el ECG para continuar con los ítems siguientes.

Probabilidad elevada de SQTB: ≥ 4 puntos.
Probabilidad intermedia de SQTB: 3 puntos.
Probabilidad baja de SQTB: ≤ 2 puntos.

La etiopatogenia

En 1975, Schwartz y col. propusieron la hipótesis del desequilibrio simpático para explicar la etiopatogenia de esta enfermedad6. Estudios ulteriores demostraron que, en realidad, son ocasionadas por anomalías cardíacas intrínsecas que involucran a las proteínas o reguladores que forman los canales iónicos que transportan las corrientes de potasio, sodio y calcio, responsables de la repolarización ventricular.

Es clásica la descripción de tres síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios:

  1. El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.
  2. El síndrome de Romano-Ward.
  3. La variedad esporádica.

En el Cuadro 2 se resumen los síndromes de intervalo QT prolongados hereditarios descriptos hasta la actualidad, con los genes involucrados, la localización de las mutaciones responsables, los canales iónicos afectados con sus efectos sobre las corrientes correspondientes y la frecuencia de presentación.

El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen (JLN)

En el año 1856, Meissner realizó la primera comunicación de esta afección en una niña sordomuda que murió de manera repentina al ser reprendida públicamente en la escuela7. En 1953, Herrlin y Möller publicaron el primer caso en un niño con síncopes recurrentes y sordera congénita asociados con intervalo QT prolongado7. Cuatro años después, Jervell y Lange-Nielsen describieron una familia con 6 niños de corta edad con sordera congénita, cuatro de ellos con síncopes recurrentes, tres de los cuales fallecieron de manera repentina8. Los electrocardiogramas de los afectados mostraban un intervalo QT muy prolongado y ambos padres tenían audición e intervalo QT normales8.

Hasta el momento se reconocieron dos variantes de este síndrome: el JLN 1, que involucra al gen KCNQ1 (cromosoma 11p 15.5) y el JLN 2 que afecta al gen KCNE1 o proteína Mink (cromosoma 21 q 22-1); ambos genes intervienen en la codificación de las proteínas del canal del potasio que transporta la corriente Iks, y sus mutaciones aceleran la desactivación de esa corriente, lo cual prolonga el potencial de acción9-11.

La transmisión es recesiva y su incidencia se estima en sólo 1,5 a 6 casos por millón de habitantes11.

Las mutaciones homocigotas comprometen a ambos alelos, por lo cual su expresión fenotípica es mayor. En cambio, los heterocigotos, que en general son los progenitores de los pacientes, al tener un sólo alelo afectado, pueden ser portadores sanos o padecer la afección sin sordera (síndrome de Romano-Ward). Si se mantiene un 10% de la función del canal Iks, la audición es normal12.

El síndrome de Romano-Ward

Es el síndrome de intervalo QT prolongado hereditario que se observa con mayor frecuencia. Se diferencia del anterior porque la audición es normal y la herencia suele ser autosómica dominante13,14.

En el síndrome de Romano-Ward se describieron 13 mutaciones cromosómicas que involucran a los canales del potasio, del sodio y del calcio y a las proteínas de la membrana que regulan los intercambios iónicos de esos canales15-18.

La incidencia real de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios es difícil de precisar, pero se estima que en los Estados Unidos de Norteamérica hay un caso por cada 2.500 a 5.000 individuos de la población general y causa entre 3.000 y 4.000 muertes anuales en niños y adolescentes20. A pesar de que la herencia suele ser, como se mencionó, autosómica dominante, existe una proporción mayor de mujeres afectadas, un hecho cuyo mecanismo todavía se ignora. Al parecer, las madres portadoras de la mutación genética tendrían una predisposición particular para transmitir con mayor frecuencia la enfermedad a sus hijas mujeres21.

En el síndrome de intervalo QTL 1, se hallaron mutaciones en el cromosoma 11 p 15.5, que involucran al gen KvLQT1. La proteína producto de este gen es una subunidad a, que unida a la subunidad b, KNCE1 o proteína cardíaca MinK, regula la función del componente lento de la corriente repolarizante rectificadora tardía del potasio Iks22. Las mutaciones en el gen KvLQT1 (con o sin mutaciones asociadas en el MinK), son las que se observan con mayor frecuencia en los miembros de familias que padecen de este síndrome19-22. Se ha descrito una variedad de transmisión recesiva en individuos homocigotas para este gen, tal como ocurre en el síndrome JLN 1, pero que a diferencia de éste no se asocia con sordera15-17.

En el síndrome de intervalo QTL 2, las alteraciones se localizan en el cromosoma 7q35-36, que involucra a otro canal del potasio. El “Human-Ether-a-go-go-Related-Gen” (HERG) provee el código para la síntesis de la proteína de un canal del potasio dependiente del voltaje (kv11.1), que actúa en la activación del componente rápido de la corriente rectificadora tardía de potasio Ikr23,24. Esta corriente posee una inactivación voltaje-dependiente rápida y su activación es relativamente lenta. Durante la meseta del potencial de acción permanece inactiva, pero al final de la fase 2 y durante la fase 3 su reactivación es casi instantánea y genera la corriente repolarizante más importante en los miocardiocitos normales.

Las anomalías en las corrientes de potasio constituyen el sustrato electrofisiológico que favorece la aparición de las arritmias ventriculares ante “disparadores” que varían de acuerdo con las corrientes involucradas. Así, los portadores de las mutaciones cromosómicas que comprometen a los canales Iks, en particular el síndrome de intervalo QT prolongado 1, que es el subtipo más frecuente, presentan los síncopes casi exclusivamente ante estados hiperadrenérgicos: los ejercicios vigorosos, las emociones y la natación25,26. En cambio, los pacientes con mutaciones que afectan a los canales Ikr o al HERG suelen sufrir los síncopes ante estímulos acústicos intensos (timbres o alarmas sonoras)27

El síndrome QTL3 se debe a mutaciones que comprometen al gen del canal del sodio o SCN5A, localizado en el cromosoma 3, en posición p 21-24. Las mutaciones de la proteína Nav1.5 modifican el funcionamiento del canal del sodio. Es de especial interés la mutación que involucra a tres aminoácidos, la lisina, la prolina y la glutamina (complejo DKPQ), cuya ausencia demora la inactivación de los canales lentos del sodio, por lo cual la entrada de este ión persiste durante la fase 2, con la prolongación consiguiente del potencial de acción y del intervalo QTc28,29. Si bien la falla en la inactivación del canal del sodio ocupa sólo entre 0,5% y 3,5 % del tiempo, esta demora tan pequeña es suficiente para alterar el intervalo QTc. Una mutación esporádica del gen SCN5A, la R1623Q, a diferencia de la anterior, produce la reapertura precoz del canal del sodio durante la fase 2 del potencial de acción30.

Las mutaciones que alteran al canal del sodio SCN5A determinan la persistencia de la corriente de entrada tardía del ión (inexistente en condiciones fisiológicas), cuya consecuencia es la prolongación del intervalo QTc que se manifiesta durante el reposo30. Distintas mutaciones que afectan a este canal son las responsables de otras entidades clínicas, como el síndrome de Brugada y la enfermedad de Lenègre o enfermedades degenerativas del sistema de conducción31. Por otra parte, existen mutaciones que producen los síndromes de Brugada y QTL332. Una alteración del gen SCN5A, la 1795 ins D, localizada en la región proximal ácida citoplasmática de la región dominante C terminal, puede producir ambas enfermedades y conducir a anomalías múltiples en la función del canal del sodio31-35.

El síndrome de QTL 4 se describió en una familia francesa, cuyos integrantes presentaban mutaciones en el cromosoma 4q 25-27, que al modificar la codificación de la síntesis de la proteína ankirina B, altera el intercambio de varios iones (cloro, sodio/potasio, sodio y sodio/calcio); con un incremento del calcio intracelular36. Además del intervalo QT prolongado, estos pacientes tienen una incidencia elevada de fibrilación auricular, disfunción del nódulo sinusal y bradicardia36-39.

El síndrome QTL 5 se debe a mutaciones en el cromosoma 21q 22.1, que modifican la función de la subunidad β de la proteína MinK y atenúan la corriente del canal del potasio Iks.40.

El síndrome QTL 6 se vincula a una mutación cromosómica que se expresa en una proteína de bajo peso molecular (MiRP1 o KCNE2) que altera la función del canal del potasio Ikr, que se abre con mayor lentitud y se cierra con más rapidez que en condiciones normales41. La pequeña proteína MiRP 1 también modula la función del canal HERG y está involucrada en la producción de los síndromes de intervalo QT prolongado secundarios a fármacos42-44.

El síndrome QTL 7, también denominado de Andersen-Tawill, es causado en el 60% de los casos por mutaciones en el gen KCNJ2, que provee el código para la síntesis del canal del potasio Kir 2.1 (Ik1). La afección se caracteriza por: parálisis familiar periódica, desarrollo esquelético anormal y alteraciones electrocardiográficas que consisten en intervalo QTc “limítrofe” y onda U prominente (Figuras 2, 3)45-50. Al contrario de lo que acontece con las otras variantes de los síndromes de intervalo QT prolongado, los portadores de esta mutación presentan arritmias ventriculares muy frecuentes, en especial salvas de taquicardia ventricular bidireccional (Figura 4).

El síndrome QTL 8, o síndrome de Timothy, es la consecuencia de mutaciones en el gen CACNA1C que codifica para la proteína del canal del calcio L (Cav 1.2) y sus portadores presentan, además de la prolongación del intervalo QTc, malformaciones cardíacas, trastornos cognitivos y fusiones interdigitales51-54. Es una variante rara y en ocasiones se asocia con miocardiopatías, dilatada o hipertrófica55.

El síndrome QTL 9 se produce por una mutación en el gen de la caveolina-3, que conduce a una ganancia en la función del canal del sodio similar a lo que acontece en el QTL 3 56.

El síndrome QTL10 es generado por una mutación en el gen SCN4B, que codifica la subunidad ß (NaVß4) del canal del sodio y provoca un aumento en el influjo de este ión, con la demora consiguiente en el proceso de repolarización, tal como ocurre en el síndrome QTL 357.

El síndrome QTL 11 se debe a una mutación heterocigota en el gen que provee el código para la síntesis de la proteína quinasa A que regula la función del canal del potasio IKS; se lo describió en una niña de 11 años en quien los estudios genéticos para todas las otras variantes conocidas del síndrome que nos ocupa fueron negativos58.

En el síndrome QTL 11 se encontró una mutación en el gen SNTA1, que regula la actividad del canal del sodio realzando su función de manera similar a lo demostrada en los síndromes QTL 3, 9 y1059.

Los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios más frecuentes son el 1 (35.40%), el 2 (30-35%) y el 3 (5-10%): Ellos se hallaron en el 95% de los pacientes en quienes se pudieron identificar las mutaciones. Además, entre el 2% y el 8% de los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios son portadores de 2 o más mutaciones genéticas y tendrían formas más graves de la enfermedad60,61.

Las otras variantes del síndrome, desde el 4 hasta el 13 son excepcionales y aunque su incidencia real no se ha precisado, se estima que, en conjunto, representan alrededor del 5% de los casos.

Aunque existen 15 genes bien identificados como responsables de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios, cada uno de ellos tiene múltiples mutaciones con expresión fenotípica disímil y ello torna dificultosa la caracterización genética de los pacientes más propensos a morir de manera repentina. Además, las mutaciones descriptas en los párrafos precedentes se hallaron en el 60% al 75% de los pacientes con síndrome de Romano-Ward61. Por otra parte, existe una heterogeneidad fenotípica sustancial en presencia de anormalidades genéticas idénticas. Ello sugiere una penetración e interrelación variables y un papel importante de los genes modificadores o reguladores, de manera especial el polimorfismo de la proteína NOS1AP, que modularía la duración del intervalo QT y, en consecuencia, la aparición o no de eventos arrítmicos62,63.

La variedad esporádica

En el 25% al 30% de los casos con fenotipo del síndrome de intervalo QT prolongado y audición normal no pueden identificarse mutaciones genéticas conocidas y carecen de un carácter familiar reconocible64. La enfermedad puede deberse a mutaciones genéticas espontáneas que luego se transmiten eventualmente a la descendencia. Se han encontrado mutaciones “de novo” en el test genético de algunos infantes que fallecieron de manera súbita y en cuyos progenitores no se identificaron mutaciones65.

Las características electrocardiográficas

En los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se describen una variedad de anomalías electrocardiográficas66,67: 1) del intervalo QT; 2) del segmento ST y de la onda T; 3) del automatismo del nódulo sinusal.

Intervalo QT

En los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se observa una prolongación anormal de la repolarización ventricular, que se mide por la duración del intervalo QT en las 12 derivaciones del ECG y se identifica con mayor facilidad en las derivaciones II, y de V4 a V6. No obstante, deben examinarse todas las derivaciones, para utilizar la medición que ofrece el intervalo QTc de mayor duración. Se considera que el intervalo QTc está prolongado cuando excede los valores considerados normales, es decir más de 0,45 seg en los hombres y niños, y más de 0,46 seg. en las mujeres68.

La prolongación del intervalo QT puede ser permanente o intermitente y aparecer sobre todo con las variaciones súbitas de la frecuencia cardíaca (Figura 5) o sólo hacerse evidente unos segundos o minutos antes o después de la irrupción de las arritmias ventriculares amenazantes para la vida69.

Segmento ST y onda T

Se han descrito varias alteraciones: en el segmento ST y distintas morfologías y alternancia de la onda T.

El segmento ST, principalmente en la variante 3 de síndrome QTL, puede estar rectificado y prolongado con una onda T de aparición tardía y de menor amplitud (ver Figura 2, tercer panel).

Las ondas T pueden adquirir distintas morfologías: con muescas, bifásicas o con varios componentes positivos y/o negativos, en la mayoría de las derivaciones precordiales y en las que exploran la cara inferior del corazón69-71. Estas anomalías se hallan en el 90% de las familias afectadas, son más notorias a medida que el intervalo QTc se prolonga y alcanzan su expresión máxima cuando éste excede los 0,47 seg y las ondas T y U se fusionan3.

El mecanismo electrofisiológico de estos hallazgos se desconoce; es probable que estén determinados, al menos en parte, por las diversas mutaciones genéticas, que generarían morfologías disímiles de la repolarización ventricular. Sin embargo, se demostró que en los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios existen ondas T con once configuraciones diferentes (Figuras 2 y 3): cuatro en el QTL 1, cuatro en el QTL 2, dos en el QTL 3 y una en el QTL 7 (síndrome de Andersen-Tawil) en el cual los pacientes con mutaciones que involucran al canal del potasio IK1 tienen un intervalo QTc “limítrofe” y una onda U prominente (ver Figura 3). Además, como es una enfermedad heterogénea, tanto en su genotipo como en su fenotipo, es previsible que existan superposiciones en los “patrones” electrocardiográficos. Por otra parte, el 36% de los portadores genéticos del síndrome QTL1, el 19% de quienes presentan el síndrome QTL 2 y el 10% de los pacientes con el síndrome QTL3 tienen intervalos QTc normales (portadores silentes) y la repolarización ventricular es normal69.

La alternancia de la onda T es inusual y se caracteriza por cambios latido a latido en la amplitud o en la polaridad de la onda T durante el ritmo sinusal, (como se advierte en el ejemplo de la Figura 1), sin modificaciones discernibles en los complejos QRS.72-75 La alternancia de la onda T puede asociarse con arritmias ventriculares potencialmente malignas, como las “torsades de pointes” y/o la fibrilación ventricular, provocadas por una dispersión transmural exagerada de la repolarización ventricular que amplía la “ventana” de la vulnerabilidad miocárdica74-77.

Automatismo del nódulo sinusal

Pausas sinusales: algunos pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios presentan pausas sinusales de más de 1200 mseg, no precedidas por cambios en la frecuencia cardíaca ni relacionadas con una arritmia sinusal (Figura 6). Esas pausas suelen provocar o exagerar las anormalidades de la repolarización ventricular, al igual que lo que acontece en los síndromes de intervalo QT prolongado adquiridos69.

Los portadores del síndrome QTL 1 (en el que esta alterada la corriente Iks), tienen una respuesta cronotrópica al esfuerzo menor (incompetencia cronotrópica) que los pacientes con mutaciones de los canales HERG y del sodio77,78.

El diagnóstico de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios

El diagnóstico de certeza se realiza en el estudio genético, con la demostración de la alteración cromosómica responsable. No obstante, hasta el momento, las mutaciones conocidas se hallan sólo en el 60% al 75% de los casos79 con fenotipo positivo. La exploración genética negativa en familiares de pacientes con mutaciones cromosómicas conocidas e identificadas descarta el diagnóstico del síndrome79.

Clase 1

Rastreo genético positivo (A)

Criterios de Schwartz y col.: puntaje ≥ 4 (B)

Cuando no se dispone del estudio genético se utilizan los criterios propuestos por Schwartz y col en l98580, modificados en l99381 y en 201182, que se basan sobre elementos electrocardiográficos, clínicos y familiares, además de la duración del intervalo QTc, en una escala que se detalla en el cuadro 3.

Para obtener el puntaje total, cuando se consideran los episodios de “torsades de pointes” deben excluirse los síncopes, y de los criterios de la historia familiar se toma en cuenta sólo uno. De este modo, el puntaje máximo es de 9 puntos (excluyendo el valor del intervalo QTc obtenido en el 4º minuto de la recuperación de una ergometría) o 10 si incluye el mencionado criterio.

Si el puntaje es 1 la probabilidad diagnóstica es baja y si llega a 2 o 3 se la considera intermedia, en tanto para considerada alta se requieren 4 puntos o más80-82. Para la versión del año 2011 la probabilidad de padecer un síndrome de intervalo QT prolongado es baja, intermedia y alta con valores ≤1, de 1,5 a 3, y ≥3.5, respectivamente.

Algunos autores utilizan los criterios de Keating y col. 83, quienes diagnostican el síndrome intervalo QT prolongado hereditario en los individuos asintomáticos cuando el intervalo QTc es ≥ 470 mseg, y en los sintomáticos cuando ese intervalo es ≥ 450 mesg.

Un estudio que incluyó a portadores de mutaciones cromosómicas pertenecientes a los síndromes QTL 1, QTL 2 y QTL3 mostró que los criterios de Schwartz y col. clásicos (puntaje ≥ 4 puntos) tienen una sensibilidad diagnóstica de 24% y una especificidad de 99%84. La versión del 2011 probablemente tenga mayor sensibilidad, pero la especificidad no se evaluó de manera prospectiva. Los criterios de Keating y col., por su parte, tuvieron una sensibilidad de 36% y una especificidad de 99%84. Otro hecho a valorar son las modificaciones espontáneas del intervalo QTc, que exhiben un patrón circadiano claro y variaciones importantes cuando las mediciones se efectúan en diferentes días (ver Figura 7)85.

Para la identificación de familiares asintomáticos del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es útil la respuesta que presenta el intervalo QTc durante la recuperación de una prueba ergométrica. De un estudio multicéntrico derivó el algoritmo que vemos en el cuadro 4 para tratar de identificar a los portadores de la afección basándose en el valor del intervalo QTc obtenido en reposo en posición supina y en la recuperación de un estudio ergométrico86.

En el cuadro 4 se muestra el algoritmo para la detección de los portadores asintomáticos del síndrome de intervalo QT prolongado.

La medición del intervalo QTc debe realizarse en posición supina.

  1. si es ≥470 mseg en hombres o ≥480 en mujeres la probabilidad de ser un portador del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es alta. Si es normal o “borderline” debe examinarse el intervalo QTc a los 4 minutos de la recuperación de una prueba de esfuerzo.
  2. Si el intervalo QTc ≥445 mseg la probabilidad de ser un portador del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es alta. Si de las mediciones surge que la probabilidad de ser un portador de la afección es elevada, es importante verificar el valor del intervalo QTc al minuto de la recuperación de la prueba de esfuerzo.
  3. Si es ≥460 mseg. la probabilidad de padecer un síndrome QTL 1 es alta.
  4. Si es <460 mseg la probabilidad de ser un portador del síndrome QTL 2 es elevada.

La sensibilidad y la especificidad de este algoritmo son 94% y 90% respectivamente86.

El riesgo de muerte súbita en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

En los pacientes con fenotipo positivo, la incidencia de muerte súbita es baja cuando reciben tratamiento con dosis adecuadas de bloqueantes ß adrenérgicos87. Se considera que el grado de bloqueo de los receptores ß adrenérgicos es apropiado cuando la frecuencia máxima durante la prueba ergométrica no supera los 130 latidos por minuto69.

Sobre la base de los datos del Registro Internacional de los síndromes de intervalo QT prolongado se estima que el riesgo de muerte súbita es del 4% en 40 años, es decir 0,1% por año88.

Los indicadores de un riesgo elevado de muerte súbita incluyen: antecedentes de paro cardíaco recuperado por taquicardia/ fibrilación ventricular, síncope dentro de los dos últimos años (no el antecedente de síncope remoto) e intervalo QT > 500 mseg88-90.

El género y la edad también juegan un rol significativo; ellas influyen sobre el curso clínico, ya que los eventos arrítmicos tienden a ser más frecuentes en la preadolescencia en los varones y en la adolescencia o a posteriori en las mujeres91.

Aunque se asume que la muerte de un hermano es un factor de riesgo de eventos futuros existe muy poca evidencia que apoye esta afirmación. Kaufman y col. examinaron específicamente este tema en los Registros Internacionales de los síndromes de intervalo QT prolongado. De 1.915 pacientes ingresados, 270 tenían un hermano fallecido y el análisis multivariado mostró que los predictores de mayor riesgo de eventos (paro cardíaco recuperado o MS) fueron el intervalo QTc > 530 mseg y la historia personal de síncope, pero no el antecedente de un hermano fallecido (la afección muestra un penetración variable y genes moduladores y /o modificadores que pueden cambiar el fenotipo y el curso evolutivo de esta entidad)92. Los autores también estudiaron la evolución de 50 pacientes en tratamiento con fármacos ß bloqueantes con el antecedente de un hermano muerto de manera súbita y hallaron que ninguno presentó eventos arrítmicos potencialmente fatales durante 5 años de seguimiento92.

Pacientes recuperados de un paro cardíaco por taquicardia/fibrilación ventricular

Aunque no existe ningún estudio prospectivo que evalúe el riesgo de padecer de un nuevo paro cardíaco es probable que, como ocurre en otras afecciones, el riesgo sea elevado y es lógico que tengan una indicación de clase 1 para el implante de un cardiodesfibrilador automático (CDI)93,94.

Zareba y col. describieron de manera retrospectiva una cohorte de pacientes y evaluaron la evolución de los casos tratados con CDI en comparación con controles históricos, 39 de 89 pacientes murieron de manera súbita durante un seguimiento de 9 años (HR: 3,37%/año)95. Muchos de los controles murieron dentro del primer mes del paro cardíaco inicial, probablemente por las complicaciones de ese primer evento y que no podrían ser evitadas con el implante del CDI. Más aún, estudios recientes, indican un curso benigno en pacientes recuperados de un paro cardíaco a los que se les implantó un CDI y reciben dosis adecuadas de bloqueantes ß adrenérgicos96.

Todos los pacientes recuperados de un paro cardíaco por taquicardia/fibrilación ventricular tienen indicación de clase 1 para el CDI, pero debe tenerse en cuenta que siempre es conveniente la utilización de fármacos ß bloqueantes, ya que las terapias por choque eléctrico generan descargas adrenérgicas que pueden favorecer la reiteración de las arritmias amenazantes para la vida. Cuando estos agentes no son tolerados o no existe una buena adhesión al tratamiento, la indicación de un CDI es perentoria.

Pacientes con síncope a pesar del tratamiento con bloqueantes ß adrenérgicos

En el mismo estudio de Zareba y col.95 (comparación con controles históricos), 72 pacientes continuaron con síncopes a pesar del tratamiento con ß bloqueantes y 11 de ellos (2,18%/año) tuvieron muerte súbita o fueron recuperados de un paro cardíaco durante un periodo de seguimiento de 7 años.

Con las mismas reservas ya comentadas, los pacientes con síncopes recurrentes a pesar del tratamiento con ß bloqueantes tienen alta probabilidad de sufrir un evento cardíaco mayor, por lo cual la indicación del CDI es razonable (Clase 2 A)93,94.

Es importante señalar que la resección de la cadena ganglionar simpática izquierda es una opción subutilizada en los pacientes con síndrome de intervalo QT prolongado que continúan con síntomas a pesar de la terapéutica ß bloqueante, cuando ésta es tolerada y en quienes padecen de asma bronquial. La simpaticectomia cervical izquierda se acompaña con una reducción significativa en la incidencia de síncope y/o paro cardíaco en pacientes con alto riesgo, pero la protección no es total. Esta alternativa es razonable sobre todo en pacientes pediátricos en quienes el CDI tiene una morbilidad excesiva97-100.

Los bloqueantes ß adrenérgicos preferidos por la mayoría de los autores son el propranolol y el nadolol. En la experiencia europea fueron muy beneficiosos cuando se los utilizó de manera apropiada, ya que el seguimiento reveló tasas muy reducidas de eventos cardíacos severos.

Numerosos estudios mostraron una excelente supresión de los síntomas y una tasa de mortalidad cercana a cero en pacientes con síndrome QTL1 tratados durante muchos años; la falta de adhesión al tratamiento o la utilización concomitante de fármacos que prolongan de manera adicional el intervalo QT dan cuenta de la mayoría de las muertes que se observan en pacientes que reciben fármacos bloqueantes ß adrenérgicos89,96.

Los pacientes con síndrome QTL2 también son tratados con bloqueantes ß adrenérgicos como primera línea, pero los resultados no son tan buenos como en el síndrome QTL1; no obstante, la experiencia Italiana sugiere un excelente impacto sobre el pronóstico101,102.

La variante QTL3, por mutaciones que afectan al canal del sodio, es relativamente infrecuente y aunque no existe una experiencia amplia como en los grupos mencionados con anterioridad, un estudio reciente mostró resultados satisfactorios con la terapéutica ß bloqueante101.

Los pacientes con el fenotipo del síndrome QTL 3 tienen tasas menores de eventos pero una posibilidad mayor de morir súbitamente como manifestación inicial de la enfermedad. Publicaciones recientes indican que los infantes con síndrome de QTL3 que presentan eventos durante el primer año de vida tienen una tasa de mortalidad elevada. Fuera de este periodo, los portadores de este síndrome permanecen libres de síntomas durante lapsos prolongados si reciben fármacos ß bloqueantes101. La simpaticectomía cervical izquierda es una alternativa a considerar en quienes continúan con síntomas100. No existen evidencias suficientes acerca de la utilidad de los fármacos que bloquean el canal del sodio (flecainida, difenil-hidantoina o mexiletina) o el canal del calcio sobre la evolución a largo plazo en los pacientes con síndrome de intervalo QTL 369. Quienes continúan con síncopes a pesar de recibir dosis apropiadas de ß bloqueantes y/o de la simpaticectomía cervical izquierda deben recibir un CDI (indicación de Clase 2, A)93,94.

Pacientes asintomáticos

Priori y col. examinaron la tasa de eventos cardíacos (síncope, paro cardíaco recuperado y muerte súbita) en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios inicialmente asintomáticos y detectaron una diferencia estadística significativa en la tasa de esos eventos en los portadores de los síndromes de intervalo QTL 2 y 3 en comparación con el síndrome de intervalo QTL1100.

Las tasas de paro cardíaco recuperado o muerte súbita fueron las siguientes:

QTL1: 0,3%/año (hombres; 0,33%; mujeres 0,28%).

QTL2: 0,6%/año (hombres, 0,46%; mujeres 0,82%).

QTL3: 0,56%/año (hombres, 0,96%; mujeres 0,30%).

En los consensos actuales los portadores de los genotipos QTL2 y QTL3 tienen una indicación clase 2, B para el implante del CDI92,93. Pero en los casos asintomáticos, aunque sean de los genotipos QTL2 y QTL3, la tasa anual de muerte súbita es < 1%/año, hecho que torna menos consistente la indicación del CDI96,103. En esa misma publicación se comunicó un curso favorable en una cohorte de 355 pacientes que durante un seguimiento de 5 años presentó sólo 4 casos de muerte súbita independientes del genotipo96.

Estratificación del riesgo de eventos cardíacos mayores

Para estratificar el riesgo de muerte súbita en los pacientes con síndrome de intervalo QT prolongado asintomáticos, el mejor predictor es, sin duda la duración del intervalo QTc. El intervalo QTc > 500 mseg incrementa de manera significativa el riesgo de síncope o muerte súbita durante la infancia y la adolescencia. Sauder y col.104,105 estudiaron pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios mayores de 18 años y encontraron que los factores que vaticinan mejor la posibilidad de eventos cardíacos adversos son el sexo femenino, el intervalo QTc > 500 mseg y la aparición de síncope después de la edad que fijaron como límite inferior. De todos estos elementos, el valor del intervalo QTc fue el de mayor impacto predictivo. Así, el intervalo QTc entre 500 y 549 comparado con el intervalo QTc < 499 mseg se asoció con un HR de 3,34 y el intervalo QTc > 550 mseg comparado con el intervalo QTc < 499 mseg, tuvo un riesgo relativo de 6,39. No hubo diferencias significativas entre los casos con intervalo QTc < 499 mseg y aquellos con intervalo QTc < 439 mseg105. Tampoco se advirtieron diferencias vinculadas a los diversos genótipos en cuanto a la tasa de mortalidad. Sobre este punto debe tenerse en cuenta, tal como se muestra en el ejemplo de la Figura 7, que el intervalo QTc puede variar de manera significativa cuando se realizan varias mediciones y es obligatorio tomar el mayor valor hallado69.

Familias con síndrome de intervalo QT prolongado y riesgo de muerte súbita

Todos los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios pueden presentar eventos cardíacos arrítmicos, independientes de la duración del intervalo QTc y de la alteración cromosómica involucrada. Además, como ya se mencionó, existen modificadores genéticos adicionales, como el polimorfismo del gen NOS1AP, que jugarían un rol determinante en el riesgo arrítmico de determinados portadores del síndrome63.

En algunas familias se ha descripto una evolución particularmente maligna, con muerte súbita en la juventud durante varias generaciones.

El riesgo se estratifica como muy elevado, elevado, intermedio o bajo94.

Muy elevado

  1. Pacientes recuperados de un paro cardíaco.
  2. Síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.
  3. Intervalo QTc ³ 0,60 seg.
  4. Pacientes con síncopes recurrentes desencadenados por el ejercicio o las emociones a pesar del tratamiento con β bloqueantes.

Riesgo elevado

  1. Variantes QTL 2 o 3 y QTc ≥ 500mseg.
  2. Polimorfismo en el gen NOS1AP
  3. Síndrome QTL 2 con mutaciones en la región del poro del canal del potasio.

Riesgo intermedio

  1. Pacientes asintomáticos en tratamiento con bloqueantes β adrenérgicos e intervalo QTc ≥ 500 mseg y portadores del QTL1.

Riesgo bajo

  1. Pacientes asintomáticos con intervalo QTc < 500 mseg.
  2. Pacientes asintomáticos con síndrome QTL1 con intervalo QTc < 500 mseg y en tratamiento con bloqueantes β adrenérgicos.

Tratamiento agudo de las “torsades de pointes”

Las pautas vigentes para tratar los episodios de “torsades de pointes” que provocan síncope y/o detención cardiocirculatoria son las siguientes93, 94,103:

Clase I

Cardioversión eléctrica inmediata (A).

Clase IIa

  1. Corregir y/o eliminar cualquier factor intercurrente que pueda agravar el cuadro (hipokalemia, drogas, etc.) (B)
  2. Sulfato de magnesio en dosis de dos gramos por vía intravenosa (B).

Clase IIb

  1. Estimulación ventricular transitoria. Es necesario incrementar la frecuencia cardíaca a 90 latidos por minuto o más, procedimiento que por si sólo suprime la mayoría de los episodios de “torsades de pointes” si la variedad es “pausa –dependiente”103. El aumento de la frecuencia cardíaca puede obtenerse por estimulación auricular o ventricular, aunque ésta última es preferible.

Prevención de las recurrencias

A pesar de los enormes adelantos logrados en el campo de la genética, el manejo de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios todavía se basa sobre pilares terapéuticos, todos ellos paliativos, destinados a prevenir las arritmias ventriculares malignas y la muerte súbita93, 94, 103,106.

Clase I

  1. Cambios en el estilo de vida (B).
  2. Fármacos β bloqueantes (A).
  3. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes recuperados de un paro cardíaco (A).

Clase IIa

  1. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes con síncope recurrente a pesar del tratamiento farmacológico (B).

Clase IIb

  1. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes de alto riesgo (B).
  2. Marcapasos DDD (B).
  3. Resección de la cadena simpática cervical izquierda (B).

A) Los fármacos bloqueantes b adrenérgicos

Los agentes b bloqueantes son eficaces en particular en los pacientes que presentan mutaciones que involucran a los canales del potasio (QTL1, QTL2, QTL5, QTL6 y QTL7), de manera primordial en quienes el incremento del tono adrenérgico es el disparador de los eventos arrítmicos69. Los b bloqueantes de elección son el propranolol (3 a 10 mg/Kg de peso) y el nadolol (80 a 160 mg/día).

B) El cardiodesfibrilador automático implantable

Esta modalidad terapéutica es aconsejable en los casos con historia familiar de muerte súbita, en los recuperados de un paro cardiorespiratorio por fibrilación ventricular y/o taquicardia ventricular no motivadas por causas transitorias y/o reversibles, los que continúan con síncopes por episodios de taquiarrítmias ventriculares a pesar del tratamiento con dosis adecuada de b bloqueantes o en los que esta medicación no es tolerada93, 94, 106,107.

C) Marcapasos definitivos

En los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se aconseja implantar un marcapasos DDD, como indicación de clase IIb, cuando presentan episodios de taquicardia ventricular sostenida “pausa-dependientes” o en quienes las taquiarritmias recurren a pesar de la medicación93,94,107.

D) Resección de la cadena ganglionar simpática izquierda.

Consiste en la resección de las 4 ó 5 cadenas ganglionares simpáticas izquierdas, conservando la porción cefálica del ganglio estrellado para evitar el síndrome de Claude Bernard-Horner97,98.

Seguimiento de los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios

Los pacientes con estos síndromes requieren una evaluación periódica que incluye pruebas de esfuerzo y electrocardiogramas ambulatorios (Holter) de 24 hs. En la mayoría de los casos, la actividad física competitiva está vedada. Asimismo es necesario resaltar que ciertos factores intercurrentes pueden alterar la evolución natural de la enfermedad, como el uso de fármacos antiarrítmicos, antibióticos macrólidos, antialérgicos no sedantes etc. Estos agentes deben evitarse porque pueden prolongar aún más la repolarización ventricular y desencadenar episodios de “torsades de pointes” en pacientes hasta entonces asintomáticos69,108.

Los síndromes de intervalo QT breve

Los síndromes de intervalo QT breve constituyen una enfermedad hereditaria rara de transmisión autosómica dominante que se describió en el año 2000109. Los afectados presentan palpitaciones, presíncope, síncope y/o muerte súbita por fibrilación ventricular. En el estudio electrofisiológico se hallan períodos refractarios ventriculares breves y a menudo la estimulación ventricular programada induce fibrilación ventricular. El intervalo QTc es ≤ 340 mseg, con variaciones mínimas que dependen de la frecuencia cardíaca, y las ondas T suelen ser simétricas y acuminadas (Figura 8). Estas características electrocardiográficas se deberían a la abreviación de las fases 2 y 3 del potencial de acción ventricular por el aumento de la magnitud de las corrientes repolarizantes de potasio o la atenuación de las corrientes de calcio109-115. La heterogeneidad genética es notable: se encontraron mutaciones en los canales que transportan las corrientes IKr, IKs e IK1, cuyos genes, KCNH2, HERG, KCNQ1 y Kir 2,1 respectivamente, proveen el código para las proteínas de los mismos canales iónicos que se encuentran afectados en los síndromes QTL 1, QTL 2 y QTL 7109-117. No obstante, a diferencia de éstos, en los que la función de los canales está atenuada, en los síndromes de intervalo QT breve la actividad de los canales se halla exagerada. En fecha reciente se describieron tres nuevas variantes, con mengua en la función de los canales del calcio, que se asocia con muerte súbita familiar, una de las cuales combina el fenotipo del síndrome de Brugada y el síndrome de intervalo QT breve117,118. El cuadro 4 resume las corrientes iónicas comprometidas en los síndromes de intervalo QT breve

La incidencia real de estos síndromes se desconoce porque la mayoría de los casos son seleccionados. La conexión entre un intervalo QTc breve y la incidencia de muerte súbita cardíaca fue identificada en 1993 por Algra y col.119, quienes mostraron un incremento en la tasa de mortalidad en sujetos con intervalo QTc < 400 mseg. Por otra parte, los pacientes recuperados de una fibrilación ventricular idiopática presentan una incidencia mayor de intervalo QTc breve120. Sin embargo, el solo hallazgo de un intervalo QTc £ 360 mseg no identifica a quienes están expuestos a un riesgo elevado de padecer de una muerte súbita de origen cardíaco. En una publicación reciente se señaló la evolución benigna de 33 individuos que tenían intervalos QTc < 340 mseg durante un seguimiento de 29± 10 años121.

Diagnóstico

El hallazgo de un intervalo QTc breve en el ECG de superficie puede ser sugestivo para el diagnóstico de la afección, pero su mera presencia no es suficiente para certificarlo. La historia clínica, la historia familiar de muerte súbita y el rastreo genético contribuyen para alcanzar el diagnóstico de certeza. En fecha reciente, Gollob y col122 revisaron 61 casos y propusieron criterios diagnósticos (de manera similar a lo que describimos para los síndromes de intervalo QL prolongado hereditarios), que se detallan en el cuadro 5.

Las mediciones electrocardiográficas deben realizarse en ritmo sinusal estable y en ausencia de cualquier medicamento y/o sustancia que pueda modificar los valores del intervalo QTc.

Tratamiento

Dado el escaso número de pacientes reportados en la literatura no se dispone de guías con niveles de evidencia para el tratamiento de esta afección. De acuerdo con la opinión de expertos, es aconsejable la indicación del CDI93,94. En algunos casos, en particular pediátricos, la administración de quinidina fue útil para prolongar el intervalo QTc123.

Bibliografía

  1. Acunzo RS, Bender D, Chiale PA y col. Guía de diagnóstico y tratamiento de los síndromes arritmogénicos en individuos sin enfermedad cardíaca estructural. “Las enfermedades eléctricas primarias”2005; XI Jornadas Municipales de Cardiología.
  2. Dessertenne F. La tachycardie ventriculaire à deux foyers opposés variables. Arch Mal Coeur 1966; 59: 263.
  3. Lepeschkin E, Surawicz B. The measurement of the QT interval on the electrocardiogram. Circulation 1952; 6: 378.
  4. Bazett HC. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart 1920; 7: 353.
  5. Moss A. Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review. Am J Cardiol 1993; 72: 23 B.
  6. Schwartz PJ, Periti M, Melliani A. The long Q-T syndrome. Am Heart J 1975; 89: 378.
  7. History of long-QT syndrome (Timeline). www.qtsyndrome.ch 1997-2007.
  8. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J 1957; 54: 59.
  9. Chiang CE, Roden DM. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implication. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1.
  10. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I y col. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nat Genet. 1997; 15:186.
  11. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L y col The Jervell and Lange-Nielsen Syndrome. Natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation. 2006. 113:783.
  12. Lub J T Kass RS. Recent progress in congenital long QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2010; 25:216–221
  13. Romano G, Gemme G, Pangiglione R. Aritmie cardiache rare dell’eta pediatrica. Clin Pediatr 1963; 45: 656.
  14. Ward OC. A new familial cardiac syndrome in children. J Irish Med Assoc 1968; 54: 103.
  15. Duggal P, Vesely MA, Wattanasirichaigoon D y col. Mutation of the gene for IKs associated with both Jervell and Lange-Nielsen and Romano-Ward forms of long-QT syndrome. Circulation 1998; 97: 142.
  16. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C y col. A recessive variant of the Romano Ward long QT syndrome? Circulation 1998; 97:565.
  17. Larsen LA, Fosdal I, Andersen PS y col. Recessive Romano-Ward syndrome associated with compound heterozygocity for two mutations in the KvLQT 1 gene. Eur J Hum Genet 1999; 97:724.
  18. Collins KK, Van Hare GF. Advances in congenital long QT syndrome Curr Opin Cardiol 2006; 18: 497.
  19. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, y col. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace 2006; 8:746–837.
  20. Schwartz PJ, Bonazzi O, Locati E, Napolitano C, Sala S. Pathogenesis and therapy of the idiopathic long Q-T syndrome. Ann N Y Acad Sci 1992; 644: 113.
  21. Imboden M, Swan H, Denjoy I y col. Female predominance and transmission distortion in long QT syndrome. N Engl J Med 2006; 355:2744.
  22. Priori SG, Bahrain J, Hauer RNW y col. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias; impact on clinical management. Eur Heart J 1999; 20: 174.
  23. Snyders DJ. Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovasc Res 1999; 376:377.
  24. Roden DM, Balser JR. A plethora of mechanisms in the HERG-related long QT syndrome. Genetics meets electrophysiology. Cardiovasc Res 1999; 44: 242.
  25. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C y col. Genotype-phenotype correlation in the long- QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001; 103:89.
  26. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a gene-specific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc. 1999; 74:1088.
  27. Wilde AAM, Jongbloed RJE, Doevendans QA y col. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differential HERG-Related (LQTS2). Patients from KVLQT1-Related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999; 33:327.
  28. Dumaine R, Wang Q, Keating y col. Multiple mechanisms of Na+ channel-linked long Q-T syndrome. Circ Res 1996; 78: 916.
  29. George Al, Vercony TA, Drobkin HA, y col. Assignment of the human heart tetrodotoxin-resistant voltage-gated Na+ channel alpha-subunit gene (SCN5A) to band 3 p 21. Cytogenet Cell Genet 1995; 68: 67.
  30. Roden DM, Lazzara R, Rosen M y col. Multiple mechanism in the long Q-T syndrome current knowledge, gaps, and future directions. Circulation 1996; 94: 1613.
  31. Bezzina CR, Rook MB, Wilde AAM. Cardiac sodium channel and inherited arrhythmia syndromes. Cardiovasc Res 2001; 49:257.
  32. Beaufort-Krol GC, Van den Berg MP, Wilde AA y col. Developmental aspects of long QT syndrome type 3 and Brugada syndrome on the basis of a single SCN5A mutation in childhood. J Am Coll Cardiol.2005; 46:331.
  33. Bezzina CR, Veldkamp MW, van Den Berg MP y col. A single Na+ channel mutation causing both long QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999; 85:1206.
  34. Veldkamp MW, Viswanathan PC, Bezzina CR y col. Two distinct congenital arrhythmias evoked by multidysfunctional Na+ channel. Circ Res 2000; 86:e91.
  35. Lenegre J, Moreau PH. Le bloc auriculo-ventriculaire chronique, etude anatomique, clinique et histologique. Arch Mal Coeur 1963; 56:867.
  36. Schott JJ, Charpentier F, Peltier S y col. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4 q 25-27. Am J Hum Genet 1995; 57: 1114.
  37. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO y col Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003; 421:634.
  38. Mohler PJ, Bennett V. Ankyrin-based cardiac arrhythmias: a new class of channelopathies due to loss of cellular targeting. Curr Opin Cardiol 2005; 20:189.
  39. Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C y col. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:9137.
  40. Splawski I, Tristani-Firouzi M, Lehmann MH y col. Mutations in the Mink gene cause long QT syndrome and suppress IKs function. Nat Genet 1997; 17: 338.
  41. Abbott GW, Sesti F, Splawski J y col. MiRp1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. Cell 1997; 1995:175.
  42. Roden DM. Acquired long QT syndromes and the risk of proarrhythmia. J Cardiovas Electrophysiol 2000; 11:938.
  43. Berthed M, Denjoy I, Donger C y col. C-terminal HERG mutations: The role of hipokalemia and a KCNQ1- associated mutation in cardiac event occurrence. Circulation 1999; 99: 1664.
  44. Lehtonen A, Fodstad H, Laitine-Forsblom y col. Further evidence of inherited log QT syndrome gene mutations in antiarrhythmic drug-associated torsades de pointes. Heart Rhythm 2007: 4:603.
  45. Andersen ED, Krasilnikoff PA, Overvad H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies. A new syndrome? Acta Paediatr Scand. 1971; 60:559.
  46. Andersen Tawil syndrome. A case report. Yoo HS, Acunzo RS; Elizari MV. Cardiology Journal 2012 (en prensa).
  47. Tawil R, Ptacek LJ, Pavlakis SG y col. Andersen’s syndrome: potassium-sensitive periodic paralysis, ventricular ectopy, and dysmorphic features. Ann Neurol. 1994; 35:326.
  48. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, y col. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell, 2001; 105:511.
  49. Zhang L, Benson DW, Tristani-Firouzi M y col Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype. Circulation.2005; 111:2720.
  50. Yoon G, Oberoi S, Tristani-Firouzi M y col. Andersen-Tawil syndrome: Prospective cohort analysis and expansion of the phenotype. Am J Med Genet A. 2006; 140:312.
  51. Marks M, Whisler S, Clericuzio C, Keating M. new form of long QT syndrome associated with syndactyly. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (1): 59.
  52. Marks M, Trippel D, Keating M. Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females. Am J Cardiol 1995 ; 76 (10): 744.
  53. Splawski I, Timothy K, Sharpe L, y col. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 2004; 119 (1): 191.
  54. Splawski I, Timothy K, Decher N, y col. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102 (23): 8089.
  55. Lo-A-Njoe SM, Wilde AA, van Erven L y col. Syndactyly and long QT syndrome (Cav1.2 missense mutation G406R) is associated with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2005; 12:1365.
  56. Vatta M, Ackerman M, Ye B y col. Mutant Caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long QT syndrome. Circulation. 2006; 114:2104.
  57. Medeiros-Domingo A, Kaku T, Tester DJ y col. SCN4B- encoded sodium channel ß4 subunit in congenital long QT syndrome. Circulation 2007; 116:134.
  58. Chen L, Marquardt M L, Tester, D J, Sampson, K J, Ackerman, M J, Kass, R S. Mutation of an A-kinase-anchoring protein causes long-QT syndrome. Proc. Nat. Acad. Sci2007,104: 20990-20995,.
  59. Ueda K, Valdivia C, Medeiros-Domingo, A y col. Syntrophin mutation associated with long QT syndrome through activation of the nNOS-SCN5A macromolecular complex. Proc. Nat. Acad. Sci. 2008, 105: 9355-9360.
  60. Westenskom P, Splawski I, Timothy K W y col. Compound mutations: a common cause of severe long QT syndrome. Circulation 2004; 109: 1834.
  61. Maron BJ, Möller JH, Seidman CE y col. Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary, diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular disease: Hypertrophic cardiomyopathy, long QT syndrome, and Marfan syndrome. AHA Medical/Scientific Statement. Circulation 1998; 98:1460.
  62. Crotti L, Monti MC, Insolia R, Peljto A, Goosen A, Brink PA, Greenberg DA, Schwartz PJ, George AL Jr. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation 2009; Oct 27;120(17):1657-63.
  63. Napolitano TM, De Giuli Bloise R y col. Polymorphisms in the NOS1AP gene modulate QT interval duration and risk of arrhythmias in the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2010;55;2745-2752
  64. Priori SG, Napolitano G, Schwartz PJ y col. Low penetrance in the long QT syndrome: clinical impact. Circulation 2000; 102:2849.
  65. Schwartz PJ, Priore SG, Dumaine R y col. A molecular link between the sudden death syndrome and the long QT syndrome. N Engl J Med 2000;343: 261-267.
  66. La epidemiología, la etiología y los mecanismos de muerte súbita cardíaca. Acunzo RS. En: Marcapasos, Resincronizadores y Cardiodesfibriladores Implantables. Fundamentos Técnicos, Indicaciones y Manejo Clínico. Ed. Chiale PA, Garro HA, Pastori JD, Sánchez RA, Selva HO. Total Graf, Buenos Aires, 2008.
  67. Malfatto G, Berie G, Sola S y col. Quantitative analysis of T wave abnormalities and their prognostic implications in the idiopathic long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 296.
  68. Rautaharju P M, Surawicz B,. Gettes LS. AHA/ACCF/HRS. Recommendations for the Standardization and Interpretation of the electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval. J Am Coll Cardiol 2009;53:982–91.
  69. Acunzo RS. Las taquicardias ventriculares multiformes en pacientes con intervalo QT prolongado. En: Arritmias Cardíacas. Bases celulares Y Moleculares, Diagnóstico y Tratamiento. Eds Elizari MV, Chiale PA. Buenos Aires Propulsora Literaria 1998: 395.
  70. Zhang L, Timothy K, Vincent M y col. Spectrum ST-T Wave patters and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome. ECG finding identify genotypes. Circulation 2000; 102:2849.
  71. Schwartz PJ, Locati EA, Napolitano C, Priori SG. The long Q-T syndrome. En Zipes y Jalife (Eds) Cardiac Electrophysiology, From Cell to Bedside. Second edition. W B Saunders Co USA 1996; 788.
  72. Schwartz PJ, Malliani A. Electrical alternation of the T wave: clinical and experimental evidence of its relationship with the sympathetic nervous system and with the long Q-T syndrome. Am Heart J 1975; 89: 45.
  73. Kimura E, Yoshida K. A case showing electrical alternans of the T wave without change in the QRS complex. Am Heart J 1963; 63: 391.
  74. Nearing BD, Huang AH, Verrier RL. Dynamic tracking of cardiac vulnerability by complex demodulation of the T wave. Science 1991; 252: 437.
  75. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S, Holl WJ. T wave alternans in idiopathic long Q-T syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1541.
  76. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for T-Wave alternans under long- QT syndrome. Circulation 1999; 99:1499.
  77. Medeiros-Domingo A, Iturralde-Torres P, Ackerman MJ. Clínica y genética en el síndrome de QT largo. Rev Esp Cardiol 2007, 60:739.
  78. Swan H, Viitasalo M, Piipo K y col. Sinus node function and ventricular repolarization during exercise stress test in long QT syndrome patients with KvLQT 1 and HERG potassium channel defects. J Am Coll Cardiol 1999; 34:823.
  79. Shimuzu W. The long QT syndrome: Therapeutic implications of a genetic diagnosis. Cardiovascular Research 2005; 67: 347.
  80. Schwartz PJ. Idiopathic long Q-T syndrome. Progress and questions. Am Heart J 1985; 109: 399.
  81. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM y col. Diagnostic criteria for the long Q-T syndrome: An up date. Circulation 1993; 88:21.
  82. Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation. 2011 Nov;124(20):2181-4
  83. Vincent GM, Timothy KW, Leppert M, Keating M: The spectrum of symptoms and Qt interval in carriers of the gene for the long QT syndrome N Engl J Med 1992; 327:846.
  84. Hoffman N, Wilde AAM, Stefan KÄÄB y col. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? Eur Heart J 2007; 28:575.
  85. Acunzo RS, Yoo HS, Konopka IV y col. Variaciones espontáneas del QTc en pacientes con QT prolongado hereditario. Rev Argent Cardiol 2004, p125 (resumen).
  86. Sy RW, van der Werf C, Chattha IS, Chockalingam P, Adler A, Healey JS, Perrin M, Gollob MH, Skanes AC, Yee R, Gula LJ, Leong-Sit P, Viskin S, Klein GJ, Wilde AA, Krahn AD. Derivation and validation of a simple exercise-based algorithm for prediction of genetic testing in relatives of LQTS probands. Circulation. 2011 Nov;124(20):2187-94.
  87. Hobbs JB, Peterson DR, Moss AJ, McNitt S, Zareba W, Goldenberg I et al. Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome. JAMA 2006;296:1249–54.
  88. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C y col. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Eng J Med 2003; 348:1866.
  89. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA 2004;292:1341–4.
  90. Markiewicz-Łoskot G, Moric-Janiszewska E, Mazurek U. The risk of cardiac events and genotype-based management of LQTS patients. Ann Noninvasive Electrocardiol 2009;14(1):86–92.
  91. Locati EH, Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Lehmann MH et al. Age and sex-related differences in cardiac events in patients with congenitallong QT syndrome: findings from the international LQTS registry. Circulation 1998;97:2237–44.
  92. Kaufman ES, McNitt S, Moss AJ, Zareba W, Robinson JL, Hall WJ, et al. Risk of death in the long QT syndrome when a sibling has died. Heart Rhythm 2008;5:831–6.
  93. Gregoratos G, Cheitlin G, Conill A y col. ACC/AHA Guidelines for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmic devices. Circulation 1998; 97: 1325-1350.
  94. Retyk EO, Acunzo RS, Alonso K, Aguerre- Banina D, Belziti C , Boissonnet C y col. Consenso de Prevención Primaria y Secundaria de Muerte Súbita Sociedad Argentina de Cardiología - Sociedad Uruguaya de Cardiología (con la colaboración del CONAREC Rev Argent Cardiol, 2012:1-10.
  95. Zareba W, Moss AJ, Daubert JP, Hall WJ, Robinson JL, Andrews M. Implantable cardioverter defibrillator in high risk long QT syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:337–41.
  96. Vincent GM, Schwartz PJ, Denjoy I y col. High efficacy of ß Blockers in long QT Syndrome type 1. Contribution of noncompliance and QT prolonging drugs to the occurrence of ß Blockers “failures”. Circulation 2009; 119:215-221.
  97. Bhandari AK, Scheinman MN, Morady F. Efficacy of left cardiac sympathectomy in the treatment of patients with the long Q-T syndrome. Circulation 1984; 70: 1018-1023.
  98. Schwartz PJ, Priori SG, Cerrone M, Spazzolini C, Odero A, Napolitano C et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high risk patients affected by the long QT syndrome. Circulation 2004;109:1826–33.
  99. Atallah J, Fynn-Thompson F, Cecchin F, DiBardino DJ, Walsh EP, Berul CI.nVideo-assisted thoracoscopic cardiac denervation: a potential novel therapeutic option for children with intractable arrhythmias. Ann Thoracic Surg 2008;86: 1620–5.
  100. Villain E, Denjoy I, Lupoglazoff JM, Guicheney P, Hainque B, Lucet V et al. Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome. Eur Heart J 2004; 25:1405–11.
  101. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. All LQT3 patients need an ICD: true or false? Heart Rhythm 2009;6:113–20.
  102. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, Bloise R, Ronchetti E, Grillo M et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1866–74.
  103. 103) Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M y col. AHA/ACCF Scientific statement. Prevention of tosade de pointes in hospital settings. Circulation 2010;121:1-14.
  104. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, Peterson DR, Zareba W, Robinson JL et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 2007;49:329–37.
  105. Sauer AJ, Newton-Cheh C. Clinical and genetic determinants of torsade de pointes Risk. Circulation 2012, 125:1684-1694
  106. Groh WJ, Silka MJ, Oliver RP y col. Use of implantable cardioverter- defibrillators in the congenital long QT syndrome. Am J cardiol 1996; 78: 703-707.
  107. Viskin S. Cardiac pacing in the long QT syndrome: Review of available data and practical recommendations: J Cadiovas Electrophhysiol 2000;II:593-600.
  108. Sanz MM. Interacciones de los alimentos con los medicamentos. AU9Adela farmacia 2004; 40.
  109. GussaK MJ. Idiopaphic short QT interval : a new Clinical syndrome. Cardiology 2000 ; 94 :99.
  110. Wolpert C, Antzelevitch C, Brugada R y col. Further insights into the effect of quinidine in short QT syndrome caused by a mutation in Herg. J Cardiovascular Electrophysiol 2005; 16: 54.
  111. Garratt C J, Elliott P, Behr E, Camm A J, Cowan C, Cruickshank, S A Grace y col. Heart Rhythm UK position statement on clinical indications for implantable cardioverter defibrillators in adult patients with familial sudden cardiac death síndromes. Europace 2010; 12:1156–1175
  112. Gussak I, Brugada P, Brugada J y col. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome. Cardiology 2000; 94: 3081-86.
  113. Bellocq Ch, Van Ginneken A, Wilde A y col. KCNQ1 mutation in short QT interval Syndrome Circulation 2004; 25: 2394.
  114. Brugada R, Hong K, Dumaine R y col. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation. 2004; 109:30.
  115. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I y col. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res. 2005; 96:800.
  116. Gaita F, Giustetto C, Bianchi Fy col. Short QT syndrome. A familiar cause of sudden death. Circulation 2003; 108: 965.
  117. Antzelevich C. Short QT síndrome Uptodate 2012.
  118. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM y col. Loss of function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation, 2007; 115:442.
  119. Algra A, Tijssen JG, Roelandt JR, Pool J, Lubsen J. QT interval variables from 24 hour electrocardiography and the two year risk of sudden death. Br Heart J. 1993;70 (1):4
  120. Fei L, Camm AJ. Shortening of the QT interval immediately preceding the onset of idiopathic spontaneous ventricular tachycardia. Am Heart J 1995;130(4):915.
  121. Anttonen O, Junttila M.J, Rissanen H y col. Prevalence and Prognostic Significance of Short QT Interval in a Middle-Aged Finnish Population Circulation. 2007; 116:714
  122. Gollob M H, Redpath CJ, Roberts J D. The Short QT Syndrome: Proposed Diagnostic Criteria J Am Coll Cardiol 2011; 57:802-812.
  123. Short QT syndrome: pharmacological treatment. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Schimpf R, Haissaguerre M, CalòL, Brugada R, Antzelevitch C, Borggrefe M, Wolpert CSO J Am Coll Cardiol. 2004; 43 (8):1494.

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